Sau khi thụ phong linh mục, người là một trong bảy phó tế của đức giáo hoàng, và người còn giữ chức vụ sứ thần tòa thánh ở Constantinople, Ðông Phương. Sau đó người được gọi về làm đan viện trưởng, và vào lúc 50 tuổi, người được chọn làm giáo hoàng bởi hàng giáo sĩ và giáo dân Rôma.

Người thẳng tính và kiên quyết. Người cách chức các linh mục bất xứng, cấm không được lấy tiền khi phục vụ, và người lấy tất cả quỹ riêng của đức giáo hoàng để chuộc các tù nhân bị phe Lombard bắt, săn sóc những người Do Thái bị bách hại và các nạn nhân của nạn dịch tễ cũng như nạn đói kém. Người rất lưu tâm đến việc trở lại của nước Anh nên đã sai 40 đan sĩ của người đến hoạt động ở đây. Người nổi tiếng vì những cải cách phụng vụ, và củng cố sự tôn trọng học thuyết. Người ta đang tranh luận xem có phải chính người là người chịu trách nhiệm phần lớn nhạc bình ca (Gregorian) hay không.

Thánh Grêgôriô sống trong giai đoạn luôn luôn có bất hòa vì sự xâm lăng của phe Lombard và vì những tương giao khó khăn với Giáo Hội Ðông Phương. Khi Rôma bị tấn công, chính người đến chất vấn vua Lombard.

Một sử gia Anh Giáo đã viết: “Không thể nào tưởng tượng được những gì sẽ xảy ra trong thời Trung Cổ–thật lộn xộn, vô trật tự–nếu không có triều đại giáo hoàng; và nói về giáo hoàng của thời trung cổ, vị cha chung đích thực là Ðức Grêgôriô Cả.”

Cuốn sách của người, Cách Chăm Sóc Mục Vụ, nói về nhiệm vụ và đặc tính của một giám mục, đã được đọc trong bao thế kỷ sau khi người chết. Người diễn tả vị giám mục chính yếu như một y sĩ mà nhiệm vụ chính là rao giảng và duy trì kỷ luật. Trong các bài giảng thực tế của người, Thánh Grêgôriô có tài áp dụng phúc âm hàng ngày vào nhu cầu đời sống của giáo dân. Ðược gọi là “Cả (vĩ đại)”, Thánh Grêgôriô được nâng lên một vị trí ngang hàng với Thánh Augustine, Thánh Ambrôsiô và Thánh Giêrôme như một trong bốn vị tiến sĩ nòng cốt của Giáo Hội Tây Phương.